春風(fēng)拂面，楊柳依依，湖邊垂柳已長(zhǎng)出新芽，又到了出游的好時(shí)節(jié)。然而，空中飄灑的絕不僅是落英繽紛，吸入鼻腔的也不只有芬芳馥郁，更多的是難以計(jì)數(shù)且日漸增長(zhǎng)的柳絮，而柳絮中含有大量花粉。于不少存在過(guò)敏性疾病的人而言，這可是一大“隱形殺手”！

花粉可以引起過(guò)敏性哮喘、過(guò)敏性鼻炎、皮膚過(guò)敏、結(jié)膜充血等多種疾病，更有研究表明，花粉濃度與哮喘就診顯著相關(guān)，其每標(biāo)準(zhǔn)差可增加1%-8%的哮喘就診率^[1]。不僅如此，花粉過(guò)敏還可能與兒童患重度哮喘有關(guān)^[2]。

據(jù)2023年版全球哮喘防治倡議（GINA），重度哮喘被定義為一種經(jīng)高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）聯(lián)合長(zhǎng)效β₂受體激動(dòng)劑（LABA）治療后患者癥狀仍難以得到控制的情況。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)14歲及以上青少年和成人哮喘患病率為1.24%，而重度哮喘占比達(dá)5.99%-10%^[3-4]。且重度哮喘患者預(yù)后更差、急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)更高、住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)更高、疾病負(fù)擔(dān)更重^[3,5-6]。因此，提高重度哮喘診療和管理水平成為亟待解決的問(wèn)題。

重度哮喘的疾病負(fù)擔(dān)與其病理生理學(xué)特征緊密相連，共同決定了這一疾病的嚴(yán)重性和挑戰(zhàn)性^[3,7]。具體而言，重度哮喘的病理生理學(xué)特征分為以下4點(diǎn)^[3,7]。

哮喘氣道炎癥可分為嗜酸粒細(xì)胞（EOS）性、中性粒細(xì)胞性、混合粒細(xì)胞性和少炎癥細(xì)胞性。相較于輕中度哮喘，重度哮喘患者往往EOS水平更高。

由于上皮層及平滑肌層明顯增厚，且外周血中成纖維細(xì)胞數(shù)量更高，重度哮喘的氣道重塑出現(xiàn)更早、更嚴(yán)重、更加難以控制。

重度哮喘的發(fā)生發(fā)展與其遺傳易感性相關(guān)，具體表現(xiàn)為對(duì)哮喘治療的反應(yīng)性發(fā)生改變或下降。

重度哮喘常表現(xiàn)為糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性降低，即使用糖皮質(zhì)激素治療后其癥狀無(wú)明顯緩解，EOS水平無(wú)明顯下降。

《重度哮喘診斷處理專(zhuān)家共識(shí)》^[3]推薦按照以下步驟診斷和評(píng)估重度哮喘：①明確哮喘診斷；②根據(jù)藥物治療水平和疾病控制水平明確是否為重度哮喘；③明確哮喘的共患疾病和危險(xiǎn)因素；④使用呼出氣一氧化氮（FeNO）檢測(cè)、EOS計(jì)數(shù)等輔助診斷明確哮喘表型，以便選擇個(gè)體化治療。（圖1）

藥物治療是重度哮喘管理中的關(guān)鍵一環(huán)，其傳統(tǒng)治療藥物包括：糖皮質(zhì)激素、β₂受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物和茶堿類(lèi)藥物等。

此外，隨著對(duì)重度哮喘炎性機(jī)制的深入探索，靶向不同表型的生物制劑成為其補(bǔ)充治療的新一代用藥選擇。根據(jù)輔助T細(xì)胞2（Th2）水平和2型固有淋巴細(xì)胞（ILC2）活性，重度哮喘可分為高Th2型和低Th2型^[8]。低Th2型通常以中性粒細(xì)胞增加為特征。高Th2型則通常以EOS計(jì)數(shù)、FeNO升高為特征，同時(shí)伴有白介素（IL）-4、IL-5、IL-13等炎癥因子的升高。

全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）指南^[9]針對(duì)難治性及重度哮喘部分指出，當(dāng)患者存在以下情況之一時(shí)，即考慮哮喘為高Th2型：①血EOS計(jì)數(shù)≥150μＬ；②FeNO≥20ppb；③痰EOS計(jì)數(shù)≥2%；④由過(guò)敏原驅(qū)動(dòng)的哮喘。由于EOS及FeNO水平是波動(dòng)的，在排除高Th2型前，考慮重復(fù)進(jìn)行3次血EOS和FeNO檢測(cè)[例如在哮喘發(fā)作時(shí)、在開(kāi)始口服糖皮質(zhì)激素（OCS）治療之前、在OCS療程至少1-2周后、或在最低OCS劑量治療期間]^[9]。

對(duì)于低Th2型重度哮喘患者，可根據(jù)患者情況選用長(zhǎng)效抗膽堿能藥物（LAMA）、低劑量阿奇霉素、IL-4受體α亞基（IL-4Rα）拮抗劑等附加治療^[9]。

而對(duì)于高Th2型使用高劑量ICS-LABA仍有發(fā)作或癥狀控制不佳的患者，應(yīng)考慮添加Th2型靶向生物制劑治療,如IgE拮抗劑、IL-5/5R拮抗劑、IL-4R拮抗劑等^[9]。

EOS是哮喘發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，與疾病嚴(yán)重程度、肺功能惡化、哮喘致死率等密切相關(guān)^[10]。重度哮喘患者具有更高的急性發(fā)作率，且血EOS與發(fā)作頻率正相關(guān)；重度哮喘研究項(xiàng)目(SARP)-3縱向隊(duì)列顯示，血EOS每增加1個(gè)對(duì)數(shù)單位，急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)增加1.6倍^[11]。且有數(shù)據(jù)顯示，重度哮喘中重度嗜酸粒細(xì)胞性哮喘（SEA）占比高達(dá)80%以上^[12-14]。因此，抑制EOS成為重度哮喘治療中的重要目標(biāo)。